Definizione
È la neoplasia epatica maligna di più frequente riscontro. I Paesi a maggiore incidenza sono Mozambico, Taiwan, e la Cina sud-orientale. Seguono l'Europa meridionale, il Giappone, la Svizzera, la Bulgaria. Nelle aree a maggiore incidenza, l'età di presentazione va dalla 3° alla 5° decade di vita, mentre, nelle aree ad incidenza minore, l'epatocarcinoma è diagnosticato più spesso tra la 5° e la 8° decade. Il sesso maschile è affetto con maggior frequenza rispetto al sesso femminile, e tale differenza è più marcata per le regioni ad alta incidenza. Il rischio di sviluppare epatocarcinoma è aumentato nei soggetti con epatopatia cronica o cirrosi da pregressa infezione da virus epatite B e C.

L' epatocarcinoma si può presentare in forma nodulare (singola o multipla), massiva o infiltrante.
La prima è più frequente nel fegato cirrotico, la seconda, invece, insorge tipicamente in un fegato non cirrotico ed in pazienti più giovani, e si presenta come una massa circoscritta, spesso con noduli satelliti di dimensioni inferiori. Vi può essere infiltrazione del sistema venoso portale, particolarmente nella forma infiltrante, delle vene epatiche, del dotto epatico o della via biliare principale, negli stadi avanzati. Secondo la classificazione istologica, l'epatocarcinoma può essere di tipo trabecolare, pseudoghiandolare, compatto, o scirroso, con diversi gradi di differenziazione e varianti citologiche.

Sintomi
Negli stadi iniziali la neoplasia è spesso asintomatica; astenia e dolore addominale sono i sintomi più comuni. Quando l'albero biliare e le strutture vascolari vengono infiltrate direttamente dall'epatocarcinoma o compresse da parte di linfoadenomegalie possono insorgere i sintomi dell’insufficienza epatica caratterizzati da ittero (colorazione gialla delle sclere dell'occhio e della pelle), turbe della coagulazione (i fattori necessari alla coagulazione sono prodotti dal fegato), ipertensione portale e sue complicanze (varici esofagee e versamento ascitico ).

Diagnosi
• Esami del sangue: dosaggio dell'alfa1-feto proteina (AFP) > 200 ng/ml.
• Ecografia: è solitamente il primo strumento per identificare la neoplasia. Il tumore appare solitamente come un nodulo ipoecogeno soprattutto se di dimensioni inferiori a 3cm di diametro. All’aumentare delle dimensioni, le lesioni tendono a diventare progressivamente più ecogene, ponendo problemi di diagnosi differenziale con l'angioma, l'adenoma, e le neoplasie di origine lipomatosa. Gli aspetti color Doppler e power Doppler caratteristici dell'epatocarcinoma sono rappresentati da un fine reticolo vascolare attorno al nodulo (aspetto "a canestro"), e da una vascolarizzazione intratumorale, con branche e flusso che si ramificano all'interno della neoplasia (aspetto "a raggiera”). La presenza di una vascolarizzazione interna è una caratteristica tipica dell'epatocarcinoma che lo differenzia dalla metastasi epatica, la quale, di regola, non presenta segnali di flusso interno all'esame Doppler. Tali aspetti non sono tuttavia specifici per la diagnosi, e la frequente sovrapposizione dei quadri ecografici al color Doppler ed al power Doppler limita l'utilità di tali tecniche per la diagnosi differenziale fra epatocarcinoma, metastasi e le altre neoplasie epatiche.
• Ecografia con mezzo di contrasto: la lesione si presenta iperecogena nelle fasi precoci; nelle fasi successive l’HCC diviene progressivamente ipoecogeno rispetto al parenchima circostante.
• TC con mezzo di contrasto: rappresenta, a tutt’oggi il “gold standard”, soprattutto se eseguita con la tecnica "spirale", con rapida perfusione della lesione nella fase arteriosa, permettendo di definire il numero delle lesioni presenti ed i loro rapporti con le strutture vascolari.
• RM: viene usata sempre più frequentemente nello studio dell’epatocarcinoma. La lesione neoplastica appare ipointensa in T1 ed iperintensa in T2; la infusione con gadolinio è in grado di aumentare le già ottime capacità diagnostiche di tale metodica.
• Angiografia: consiste nell’introduzione nell’arteria femorale di un sottile catetere che raggiunge direttamente il fegato e nella successiva iniezione di mezzo di contrasto; la metodica si basa sul presupposto anatomo-patologico della vascolarizzazione arteriosa dell’epatocarcinoma ed è stata pressoché completamente soppiantata dalla TC spirale e dalla RM; attualmente viene utilizzata quasi esclusivamente per veicolare farmaci antitumorali direttamente all’interno del nodulo (CEAT chemioembiolizzazione)
• Biopsia epatica ecoguidata: consente la conferma istologica delle lesioni sospette; la biopsia viene effettuata generalmente in anestesia locale e sotto controllo visivo ecoguidato, utilizzando aghi sottili che consentono prelievo di materiale per esame istologico o citologico.

Terapia
Le differenti opzioni terapeutiche dipendono dalla presenza o meno di un'epatopatia cronica (epatite cronica o cirrosi)
• trapianto di fegato(OLT): è in teoria la terapia più efficace, rimuovendo sia il tumore sia l’epatopatia cronica sottostante. La scarsa disponibilità di organi dovuta alla cronica carenza di donatori non consente, tuttavia, di poter candidare al trapianto tutti i pazienti con epatocarcinoma, anche perché le recidive e le complicanze sono maggiori quanto più grande è l’estensione della malattia. I criteri di selezione si basano a tutt’oggi su un lavoro pubblicato nel 1995 sul New England Journal of Medicine e sono:
- impossibilità di poter eseguire la resezione epatica;
- presenza di un singolo nodulo di dimensioni inferiori 5 cm;
- presenza di non più di 3 noduli, nessuno di dimensioni maggiori di 3 cm;
ma non tutti i centri seguono strettamente questi criteri.
Il rischio operatorio varia oggi fra il 2 ed il 5%, con sopravvivenza dell’80% a 5 anni.
• resezione epatica: è la terapia di elezione per questa patologia, garantendo una sopravvivenza dei pazienti dopo 5 anni dell'intervento del 50%, con rischi operatori intorno all’1%. Sono candidabili per la chirurgia resettiva i pazienti con malattia localizzata al fegato e con nodulo singolo inferiore ai 5 cm in posizione chirurgicamente aggredibile o due noduli periferici nello stesso segmento epatico in classe A5, A6, e B7 secondo la classificazione di Child-Pugh, senza o con minima ipertensione portale. Le complicanze sono legate all’insorgenza di insufficienza epatica dopo l'intervento e nella recidiva neoplastica
• terapie ablative percutanee: sono trattamenti mini invasivi, facilmente ripetibili e potenzialmente curativi sviluppati nell’ultimo decennio. Tali trattamenti, ben tollerabili e gravati da scarse complicanze, sono effettuabili sia per via percutanea ecoguidata che in sede intraoperatoria; le recenti linee guida stabiliscono che sono candidabili ai trattamenti locoregionali i pazienti con malattia localizzata al fegato, nodulo singolo non superiore ai 5 cm o noduli multipli non superiori a tre con diametro < 3 cm.

Le principali metodiche ablative locoregionali sono l’ALCOLIZZAZIONE che si basa sull’iniezione percutanea di etanolo assoluto (PEI: Percutaneous Ethanol Injection) nel contesto della lesione; tale tecnica è in grado di indurre la necrosi coagulativa delle cellule neoplastiche mediante la disidratazione cellulare, la denaturazione delle proteine e la trombosi dei piccoli vasi, con minimo danno al parenchima epatico circostante; tale effetto appare dovuto al fatto che il tessuto tumorale è spesso circondato da capsula e presenta minore consistenza rispetto al parenchima circostante, permettendo, così una selettiva diffusione dell’etanolo all’interno della massa tumorale.
L’alcolizzazione è una metodica relativamente sicura con una mortalità inferiore allo 0.1% ed è controindicata in presenza di ascite, trombocitopenia severa o trombosi della vena porta.

La RADIOFREQUENZA (RFA: Radiofrequency Ablation) è una diffusa tecnica ablativa locoregionale basata sul passaggio di una corrente alternata nel range della radiofrequenza (~460 kHz) attraverso un ago elettrodo raffreddato; la corrente ad alta frequenza induce un’agitazione ionica nei tessuti circostanti, con produzione di calore e quindi necrosi coagulativa termica. Il volume di necrosi ottenuto dipende dall’intensità della corrente applicata, dalla durata e del calibro della punta dell’elettrodo ed è, inoltre, influenzata, dalla presenza di grossi vasi adiacenti al tumore che possono sottrarre calore, riducendone l’effetto termico. L’ago da radiofrequenza può essere posizionato per via ecoguidata, e l’effetto della terapia può essere monitorizzato in tempo reale mediante l’esame ecografico che evidenzia un’intensa area di iperecogenicità nel tessuto sottoposto a trattamento; tuttavia, l’efficacia del trattamento deve essere confermata successivamente mediante TC o ecografia con mezzo di contrasto.
Con tale metodica sono stati raggiunte percentuali di necrosi completa di lesioni comprese tra 3 e 5 cm nell’80-90% dei casi.

La LASER-TERAPIA interstiziale (LTA: Laser Thermal Ablation) è un’altra metodica ablativa percutanea effettuata mediante un laser ad infrarosso (Nd:YAG) che produce luce con una lunghezza d’onda di 1064 nm, veicolata da sottili (400 mm di diametro) fibre ottiche inserite mediante aghi Chiba da 21-22 G nella lesione da trattare. La luce laser provoca la necrosi termica coagulativa mediante il suo assorbimento nel tessuto. Con tale metodica è possibile ottenere volumi di necrosi di ~ 15 mm per singola fibra, ma l’utilizzo di più fibre contemporaneamente permette di ottenere volumi maggiori. Come per la radiofrequenza, l’effetto della terapia può essere valutato solo al termine del trattamento mediante TC o ecografia con mezzo di contrasto. Tale tecnica appare priva di significative complicanze, anche se deve essere utilizzata con cautela in pazienti con ridotta riserva funzionale epatica.
• CEAT chemioembolizzazione: in corso di esame agiografico viene iniettato un antiblastico emulsionato con Lipiodol, un mezzo di contrasto che si fissa selettivamente nei noduli tumorali; nel caso che il cateterismo raggiunga il vaso arterioso che alimenta la lesione tumorale, si procede alla sua embolizzazione mediante particelle di gelfoam o spugna di fibrina. L’efficacia del trattamento, che è di solito gravato da complicanze minori quali dolore e febbre, viene valutato dopo circa tre settimane mediante un esame TC.